Prospettive incoraggianti per arrivare a un vaccino contro l'HIV
10 ottobre 2013
Di cauto entusiasmo. Così si potrebbe definire l’atmosfera che regna tra gli oltre 1000 congressisti – ricercatori, politici, finanziatori – datisi appuntamento a Barcellona per la AIDS Vaccine 2013 Conference, l’unico congresso mondiale dedicato esclusivamente alla ricerca su un vaccino preventivo contro l'HIV, un obiettivo prioritario per fermare l’epidemia globale di HIV/AIDS.
Durante il meeting, che è organizzato da Global HIV Vaccine Enterprise e dall’IVACAT Program for HIV Vaccine Research, con sede a Barcellona, saranno presentati oltre 450 lavori e i più recenti progressi in questo campo.
Si illustreranno, per esempio, i passi avanti fatti negli studi su svariati candidati vaccini in fase di sperimentazione e si forniranno aggiornamenti sulle strategie messe in atto per capire meglio e migliorare la leggera protezione osservata nello studio RV144. I primi risultati di questo trial, avviato in Thailandia nel 2003, sono stati presentati nel 2009 e hanno mostrato un effetto preventivo modesto (31%), ma interessante, nei confronti dell’infezione da HIV.
Si parlerà, inoltre, delle nuove strategie vaccinali studiate nei primati non umani e dei progressi compiuti nei tentativi di ingegnerizzare immunogeni in grado di indurre la produzione di anticorpi neutralizzanti contro il virus, che potrebbero essere alla base dei prossimi vaccini sperimentali.
I ricercatori che lavorano in questo campo stanno anche cercando di imparare le lezioni che si possono trarre da studi negativi come l’HVTN 505, un trial randomizzato e controllato con placebo di fase IIb su circa 2500 persone sieronegative, ma ad alto rischio di contagio, presentato alla conferenza e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine. Lo studio è stato sospeso anticipatamente lo scorso aprile quando è apparso chiaro che il vaccino testato (DNA/rAd5, basato su un adenovirus ricombinante modificato) era inefficace.
A prescindere dall’esito non del tutto positivo di questo e altri trial, l’agognato vaccino anti-HIV non è dietro l’angolo. Jerald Sadoff, ricercatore molto noto nel settore, che ha partecipato allo sviluppo di vaccini per malattie che vanno dall’influenza all’epatite A (ed è attualmente Chief Medical Officer di Crucell), ha detto di non aspettarsi l’approvazione di un vaccino contro l'HIV prima di 10 anni, mentre per la International AIDS Vaccine Initiative ce ne vorranno almeno 12, nella migliore delle ipotesi. Studi recenti, però, hanno chiarito molto meglio la complessità della risposta dell'organismo al virus HIV e il modo in cui i vaccini possono modificarla
In apertura della conferenza, Anthony Fauci, direttore del National Institute of Allergies and Infectious Diseases degli Stati Uniti ha chiesto, provocatoriamente, che bisogno ci sia di un vaccino, dal momento che negli ultimi 8 anni si è registrato un calo del 30% dei contagi e che ci sono sempre più possibilità di accesso alla terapia antiretrovirale e alla profilassi pre-esposizione. La risposta, ha detto l’esperto, risiede nelle difficoltà dei pazienti ad avere una buona aderenza alla terapia e a restare in cura, anche per motivi sociali e culturali, come il fatto che l’omosessualità è illegale in ben 76 Paesi.
Nel suo discorso, Fauci ha poi delineato i tre principali filoni di ricerca apertisi negli ultimi anni in questo settore: quello sulla comprensione dei meccanismi di risposta immunitaria al virus, quello della produzione degli anticorpi ‘ad ampia capacità di neutralizzazione’ e quello dei vaccini che stimolano la risposta dei linfociti T citotossici.
L'HIV è un virus unico e il progresso verso lo sviluppo di vaccino finora è stato lento perché, a differenza di ciò che accade in molte altre infezioni, anche se il corpo sviluppa una risposta immunitaria al virus, non è mai stato documentato alcun caso in cui tale risposta abbia portato a una remissione spontanea dell’infezione. L’HIV, infatti, può cambiare più velocemente del sistema immunitario continua a mutare in conseguenza alle risposte dell’organismo per continuare a replicarsi.
Il punto debole del virus è il momento in cui entra nel corpo. In caso di esposizioni al virus, anche a seguito di un rapporto anale , meno di una su un centinaio può portare a un’infezione e negli ultimi anni è apparso chiaro che la maggior parte delle infezioni può coinvolgere un singolo virus circolante tra le persone: non un singolo ceppo, ma una singola particella virale. Se un vaccino potesse indurre una risposta sufficientemente ampia per fermare una grande varietà di virus circolanti, sarebbe l’ideale. Si pensava che un vaccino di questo tipo potesse richiedere la produzione anticorpi rari 'ad ampia capacità di neutralizzazione’, difficili da ingegnerizzare e che richiedono anni per svilupparsi nel corpo.
Tuttavia, la risposta inaspettata (per quanto modesta) osservata nello studio 144 RV ha smentito quest’idea, in quanto l’efficacia vista (che, sebbene di breve durata , è stata reale) è dipesa da anticorpi ordinari non 'ad ampia capacità di neutralizzazione’. A 4 anni dalla presentazione dei primi dati, il risultato di questo studio non è ancora stato compreso al 100%, ma potrebbe dipendere dal fatto che la risposta anticorpale ha in qualche modo ‘risvegliato’ altre parti del sistema immunitario, con un processo chiamato citotossicità cellulare anticorpo-dipendente.
Ultimamente, è stata sviluppata una versione del vaccino testato nel trial RV144 ad hoc per il Sud Africa, che sarà messa alla prova in una serie di trial per vedere se funziona e capire come. Inoltre, Mitchell Warren, di AVAC, durante il workshop di apertura ha comunicato che è in programma anche il proseguimento della sperimentazione del vaccino tra gli uomini gay in Thailandia.
Il secondo filone di ricerca di ricerca menzionato da Fauci riguarda i tentativi di indurre l’organismo a produrre gli anticorpi sopra citati, 'ad ampia capacità di neutralizzazione’. Si tratta di anticorpi insoliti che si sviluppano lentamente, nell’arco di anni, in circa il 20% dei pazienti sieropositivi e sono molto diversi da quelli che si sviluppano rapidamente in risposta a un’infezione. Sono, infatti, dotati di lunghi 'rebbi' che riescono a insinuarsi nell’involucro glicoproteico esterno del virus e a impedire l’interazione di parti della superficie virale essenziali e altamente conservate con le cellule dell’ospite.
Se si riuscisse a trovare dei 'superantigeni virali in grado di indurre l’organismo a produrre più velocemente gli anticorpi 'ad ampia capacità di neutralizzazione’, si potrebbe sviluppare un vaccino molto potente . Un'alternativa potrebbe essere quella di somministrare il vaccino ai bambini ben prima dell’inizio dell’attività sessuale, in modo da avere il tempo di far sviluppare all’organismo questi particolari anticorpi.
Il terzo filone è quello del proseguimento dello sviluppo dei vaccini che stimolano la risposta dei linfociti T CD8+ citotossici (CTL ). La ricerca di vaccini in grado di stimolare la risposta CTL si era arenata dopo il fallimento dello studio STEP, soprattutto perché studi successivi avevano dimostrato che la risposta CTL stimolata dal vaccino aveva in realtà amplificato l'infezione da HIV, sia perché aveva provocato la trasformazione delle cellule non infette in un tipo più vulnerabile sia perche le risposte immunitarie inutili avevano superato quelle utili.
Più di recente, tuttavia, nuovi vaccini che stimolano la risposta CTL e che mimano l'infezione cronica hanno dato interessanti risultati in studi su animali. Questi preparati non hanno fermato l’infezione, ma sembrano invece essere stati in grado di eliminare l’infezione uccidendo lentamente le cellule infettate dall’HIV. Giusto il mese scorso è stato pubblicato su Nature uno studio in cui un vaccino basato sul citomegalovirus (CMV) modificato testato su scimmie infettate dal SIV (Simian Immunodeficiency Virus), analogo all’HIV umano,
, ha mostrato la capacità di eradicare completamente il virus dall’organismo. Durante la conferenza saranno presentati risultati su nuovi vaccini di questo tipo basati su geni dell’HIV combinati con il virus della varicella-zoster (VZV) o il virus del sarcoma di Kaposi, l’HHV -8, modificati.
La rinnovata prospettiva di arrivare allo sviluppo di un vaccino contestualmente allo sviluppo di altre modalità di prevenzione, come ad esempio l'estensione della terapia antiretrovirale , la profilassi pre-esposizione e, potenzialmente, l’utilizzo di microbicidi topici, pone anche dilemmi etici e scientifici non indifferenti.
Robin Shattock, dell'Imperial College di Londra, ha sollevato la questione di come la comunità scientifica pensa di conciliare la necessità di fare studi sui vaccini in doppio cieco e controllati con placebo - che dipendono da una certa incidenza dell’infezione da HIV nella popolazione per poter dimostrare che il vaccino funziona - con l’imperativo politico ed etico di diffondere il test dell’HIV, la circoncisione maschile e le terapie antiretrovirali. “Si dovranno fare studi incredibilmente ampi via via che si riesce ad abbassare l’incidenza dell’infezione da HIV con altri mezzi?” si è chiesto l’esperto.
AIDS Vaccine 2013 sarà l' ultima conferenza internazionale dedicata esclusivamente a questo metodo di prevenzione . La necessità di lavorare sullo sviluppo di metodi di prevenzione dell’infezione da HIV in modo coordinato e integrato, affinché questi approcci possano essere impiegati in combinazione piuttosto che in alternativa, ha portato alla decisione di non fare più, d’ora in avanti, conferenze dedicate elusivamente a un singolo strumento di prevenzione. A loro posto si terrà, invece, un nuovo congresso annuale, che si chiamerà HIV Research for Prevention Conference e che debutterà a Città del Capo, in Sud Africa, nell’ottobre 2014. Entro quella data è possibile che si abbia una visione più chiara di quella odierna su come sviluppare un vaccino contro l'HIV, considerato a lungo come l’obiettivo più sfuggente, ma ineludibile e ultimo, della ricerca sulla prevenzione dell'infezione da HIV.
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