Vaccino anti TAT Barbara Ensoli Da Gex

Vaccino anti TAT Barbara Ensoli

Da Gex il Lun 20 Dic 2010, 23:18

http://www.repubblica.it/salute/ricerca/20...s/aids-9021972/

IL CASO
Aids, funziona il vaccino della Ensoli
"Pazienti tornati alla normalità"
I risultati dei test effettuati su 87 malati che comunque assumono farmaci. E' lo studio avviato, fra molte polemiche, nel 2009. La ricercatrice: "L'uso della proteina Tat in combinazione con i farmaci migliora significativamente le alterazioni del sistema immunitario"
di MAURIZIO PAGANELLI

Barbara Ensoli
articolo
Polemiche sul vaccino Ensoli ma il problema ora sono i fondi

ROMA - Il vaccino italiano anti-Aids di Barbara Ensoli 1(Istituto Superiore di Sanità) funziona e induce risposte immunitarie che riportano alla normalità i pazienti con infezione da Hiv trattati con terapia antiretrovirale. Sono questi i risultati, appena pubblicati sulla rivista scientifica PlosOne 2, dei test effettuati su 87 malati che stanno comunque prendendo i farmaci. Si tratta dello studio di fase II avviato tra molte polemiche nel 2009, quando furono fatti i primi arruolamenti di volontari per la sperimentazione in undici centri clinici italiani.

"I risultati pubblicati su PlosOne dimostrano chiaramente che valeva la pena di esplorare le potenzialità del vaccino Tat e ci danno ragione degli sforzi compiuti - ha dichiarato il presidente dell'Iss, Enrico Garaci - la dimostrazione del miglioramento dei parametri immunologici nei pazienti vaccinati trattati con terapia antiretrovirale rappresenta una tappa importante".

I risultati, a 48 settimane dalla prima vaccinazione (in due diversi dosaggi, 7,5 mgr o 30 mgr con 3 o 5 somministrazioni intradermiche) segnalano che oltre che sicura, la proteina Tat svolge un ruolo chiave nel generare risposte immunitarie spercifiche anticorpali e cellulari e riduce significativamente le alterazioni del sistema immunitario indotte dall'infezione Hiv e che, in genere, persistono con i farmaci antiretrovirali. Dai risultati sembra che proprio i pazienti più immunocompomessi abbiano maggiore giovamento. I pazienti vaccinati presentano un aumento significativo non solo delle cellule T CD4 ma anche dei linfociti B - entrambe cellule più colpite dal virus.

"Questi risultati ottenuti con la collaborazione degli undici centri clinici coinvolti - ha detto soddisfatta Barbara Ensoli - indicano che la vaccinazione terapeutica con la proteina Tat, in combinazione con i farmaci, migliora significativamente il recupero del sistema immunitario dei pazienti". Ora si allargherà il numero dei pazienti coinvolti (da 128 a 160) e, in futuro, si dovrà verificare se la vaccinazione funziona da sola ed è sostitutiva della terapia farmacologica. Per ora non si può dire.

Tutti i volontari, in questa sperimentazione, sono stati seguiti anche da un punto di vista psicologico da apposite equipe. "E' forse uno dei rarissimi casi di rispetto dei pazienti: sia quelli esclusi che quelli arruolati sono stati supportati", sottolineano sia la Ensoli che Alessandro Poto di Arcigay che ha seguito tutta la fase di arruolamento per la sperimentazione in fase II.

I centri clinici coinvolti sono: Policlinico di Modena, Ospedale Amedeo di savoia di Torino, San Raffaele e Sacco di Milano, Spedali Civili di Brescia, San Gerardo di Monza, Sant'Anna di Ferrara, S. M. Annunziata di Firenze, San Gallicano di Roma, Santa Maria Goretti di Latina, Policlinico di Bari.

Le info ufficiali sul vaccino tat sono reperibili sul sito dell'Istituto superiore di sanità 3 oppure al numero verde 800861061 che dal 12 novembre è disponibile dalle ore 10 alle 18 e non solo dalle 13.

(12 novembre 2010)



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PLoSone - Barbara Ensoli Nov 2010

Da Rafael il Mar 21 Dic 2010, 18:41

Immunizzazione terapeutica con HIV-1 Tat riduce l’attivazione immunitaria e migliora la funzione immune in soggetti in HAART
(PLoSone- Barbara Ensoli, Nov, 20109)
L’uso di farmaci antiretrovirali ha cambiato la qualita’ e l’aspettativa di vita negli individui sieropositivi. Tuttavia a dispetto dei farmaci a soppressione virale, l’attivazione immunitaria e la perdita di cellule T, di cellule T CD4+, di cellule B, di cellule di memoria CD4+ e cellule T CD8+ e di funzioni immunitarie vengono solo in parte ricostituite dalla HAART. Queste disfunzioni sono associate ad un rischio aumentato di malattie non-AIDS-definite, che includono arteriosclerosi, malattie di fegato e rene, tumori e invecchiamento precoce, che vengono osservate nella malattia da HIV trattata.

Per bloccare questi effetti, sono stati tentati, in associazione con farmaci convenzionali, nuovi interventi non indirizzati al virus, come gli antagonisti CCR5. Tuttavia questo approccio sembra essere solo parzialmente efficace, indicando che i fattori patogenetici che mantengono la malattia da HIV dovrebbero essere colpiti per ristabilire le funzioni immunitarie.

A questo riguardo, la replicazione residuale del virus viene rilevata nella maggior parte dei pazienti che ricevono HAART, probabilmente originata dai reservoirs virali, includendo le cellule T CD4+ latentemente infette, i monociti-macrófagi, le cellule dendritiche, le cellule NK, le cellule staminali ematopoietiche, le mastcellule e numerosi tipi cellulari nel sistema nervoso centrale.
Questa scoperta implica che i prodotti del gene virale vengono ancora prodotti anche sotto una terapia efficace.
In effetti, molti trascritti che codificano proteíne regolatorie HIV vengono espressi persistentemente nei reservoirs virali da DNA non integrato pro vírale e vengono rilevati nelle cellule T CD4+, monociti e cellule staminali ematopoietiche di individui trattati con la HAART pur in assenza di viremia rilevabile.
Quindi ,le proteine regolatorie HIV vengono prodotte dalle cellule latentemente infette e possono contribuire all’attivazione immunitaria persistente, alla disfunzione del sistema inmunitario e alla malattia osservata in molti riceventi HAART.

In particolare, la produzione della proteina Tat negli individui virologicamente soppressi viene confermata dall’evidenza di anticorpi anti-Tat, sieroconversione e aumento di risposte di cellule T Tat specifiche in pazienti in trattamento HAART.
Tat e’ il transattivatore dell’espressione del gene HIV che e’ essenziale per la replicazione virale e percio’ per lo stabilirsi della infezione o la riattivazione del virus. Dal momento che il virus entra nelle cellule, la Tat viene espressa dal DNA provirale prima dell’integrazione del virus e viene rilasciato in ambiente extracellulare precocemente durante l’infezione acuta o la riattivazione virale da vie secretorie prive di guida simili a quelle usate da bFGF e IL-Ibeta per uscire dalle cellule.
Una volta rilasciata la Tat si lega all’eparan-solfato proteoglicano della matrice extracellulare e viene rilevata nei tessuti degli individui infetti.La Tat extracellulare esercita attivita’ tanto sulla infezione virale quanto sull’attivazione immunitaria che sono punti chiave nell’acquisizione dell’infezione come pure per la riattivazione del virus e per il mantenimiento della malattia da HIV nei soggetti trattati con la HAART.

Colpendo le cellule che esprimono i recettori RGD leganti integrina come le cellule dendritiche, macrofagi e cellule attivate endoteliali attraverso il proprio sito RGD-binding, la Tat extracellulare entra in esse molto efficientemente. In queste cellule, la Tat attiva il proteosoma che porta ad un aumentato processo e presentazione
dell’antigene contribuendo all’attivazione cellulare Th-1. Nello stesso tempo, attraverso l’induzione di TNFalfa, Tat induce la maturazione di cellule dendritiche verso il fenotipo Th-1,aumentando ancora le risposte delle cellule T.
Tat attiva anche l’espressione di citokine con effetti immunomodulatori e/o capaci di attivare l’espressione del gene HIV. La Tat extracellulare induce anche la espressione del corecettore HIV e puo’ attivare la replicazione del virus, il riscatto del provirus difettivo e facilitare la trasmissione alle cellule vicine. Da notare che la proteina Tat viene rilevata in virioni altamente purificati, sostenendo ulteriormente il suo ruolo chiave nella trasmissione di virus e lo stabilirsi dell’infezione.

Quindi Tat gioca un ruolo chiave ogni volta che il virus ha bisogno di stabilire o riattivare un’infezione, per esempio nell’acquisizione di un’infezione o sotto soppressione virale mediata da HAART.

In relazione ai ruoli della Tat nella patogenesi dell’HIV, la presenza di risposte immunitarie anti Tat sono in relazione con una bassa o nulla progressione verso l’AIDS. Infatti, quando presenti, le risposte cellulari e anticorpali anti Tat esercitano ruoli protettivi nel controllo della replicazione virale e nel ritardare la progressione virale tanto negli umani quanto nelle scimmie.
Recentemente un’analisi retrospettiva su 112 scimmie di cui 67 vaccinate e 45 controlli ha indicato che la vaccinazione con Tat ha statisticamente significativi protettivi effetti contro l’acquisizione dell’infezione, e nelle scimmie viremiche, riduce significativamente la carica virale e il declino delle cellule T CD4+.
Non sorprendentemente , gli anticorpi anti Tat sono prodotti da una piccola frazione (20%) di soggetti sieropositivi nella fase asintomatica e vengono persi durante la progressione dell’infezione. In contrasto, alti titoli anticorpali vengono prodotti
contro tutti i prodotti virali a tutti i livelli di infezione.

Con queste osservazioni sulla Tat in mente e dopo completamento con successo di studi preclinici di fase I preventivi e terapeutici e’ stata iniziata una fase II di trial clinico multicentrico open-label di immunizzazione con la proteina Tat attiva, in soggetti con anticorpi anti-Tat negativi,in trattamento HAART e soppressi virologicamente. L’obiettivo primario del trial e’ stata l’immunogenicita’ e l’obiettivo secondario e’ stata la valutazione sulla sicurezza. In aggiunta, e’ stata indagata come prova di seconda linea, l’effetto dell’immunizzazione Tat sull’attivazione e disfunzione immunitaria.

Il progetto open-label della fase II ci ha permiso di seguire in tempo reale tutti i dati e di accordare bene le prove di seconda linea focalizzate ad assessorare i marcatori biologici sull’efficacia della HAART. Questa prova esplorativa e’ stata inclusa anche nello studio d’osservazione per verificare in prospettiva la presenza o no delle stesse modificazioni trovate nella popolazione immunizzata.

Dati gli incoraggianti risultati e’ stata condotta un’analisi ad hoc su 87 soggetti che hanno completato la fase di trattamento. I risultati hanno indicato che l’immunizzazione con Tat e’ sicura, immunogenica e reverte i biomarkers della malattia da HIV che persistono sotto il trattamento antiretrovirale di soppressione virale. In aggiunta , maggiori effetti terapeutici sono stati osservati nei soggetti piu’ compromessi dal punto di vista inmunológico.

Dopo revisione di questi dati da parte dei ricercatori, il Data Safety Monitoring Board, l’International Advisory Board e IL Community Advisory Board ed in vista dell’urgenza di migliorare il trattamento HIV, e’ stato proposto un emendamento ed approvato dai Comitati Etici. Questo emendamento estende il trial per includere individui un po’ piu’ compromessi immunologicamente e per espandere il campione totale da 128 a 160 volontari. Quindi il trial sta ancora continuando e sta ora reclutando secondo i criteri piu’ ampi di inclusione.

I risultati del trial PRE-emendamento (87 soggetti) vengono riportati e sono la prova del ruolo della Tat nella patogenesi dell’HIV e nel mantenimento sotto HAART, fornendo un incoraggiamento per combinare l’immunizzazione Tat con i farmaci convenzionali anti-virus per un miglioramento del trattamento della malattia da HIV.

ISS T-002 progetto del trial, conduzione e durata

Lo studio “ una fase II randomizzata, open label, trial sull’immunogenicita’ e sicurezza del vaccino basata sulla ricombinante biológicamente attiva proteina HIV-1 Tat in soggetti
Negativi per anticorpi anti-Tat , sieropositivi in tratamiento HAART.
ISS T-002 e’ un trial clinico multicentrico di fase II diretto a valutare l’immunogenicita’ (finalita’ primaria) e la sicurezza (finalita’ secondaria) della proteina Tat in adulti sieropositivi negativi per anticorpi anti-Tat, di entrambi i generi, di ETA’ tra i 18 e i 35 anni, in trattamento con HAART con infezione in soppressione e livelli di viremia plasmatica di < 50 copie/mL negli ultimi 6 mesi precedente lo screening e senza storia di rimbalzo virale, con un conteggio di cellule T CD4+ >/= 400 cellule/mL e con un Nadir PRE HAART di CD4+ >250 cellule/mL.
Lo studio e’ stato approvato da ciascun corpo e Comitato etico di ogni centro clinico. Tutti i soggetti hanno firmato un consenso scritto prima del trattamento. Il trial e’ stato condotto in 10 centri clinici in Italia (Policlinico di Modena, Arcispedale S.Anna, Ferrara; Istituti Fisioterapici Ospitalieri S.Gallicano, Roma; Policlinico di Bari, Bari; Ospedale S.Maria Goretti, Latina; Fondazione S.Raffaele, Milano; Ospedale S.Maria Annunziata, Firenze; Ospedale Luigi Sacco, Milano;Spedali Civili , Brescia, Ospedale Amedeo di Savoia, Torino).
I soggetti sono stati randomizzati, con un arruolamento competitivo, di uno a quattro regimi di immunizzazione rappresentati da 3 o 5 somministrazioni intradermiche di Tat di due dosi (7,5 o 30 microgrammi). Lo studio include un periodo di screening di 3 settimane, 8 settimane o 16 settimane di periodo di trattamento, 40 settimane o 32 settimane di Follow-up per le 3 o 5 immunizzazioni, rispettivamente, e prevede un esteso Follow-up di 3 anni dalla prima immunizzazione.

Studio della medicazione
Lo studio della medicazione e’la proteina biológicamente attiva ricombinante Tat che viene somministrata per via intradermica in due dosi (7,5 microgrammi e 30 microgrammi) secondo due regimi (3 o 5 inmunizzazioni) alle settimane 0,4,8,oppure 0, 4, 8, 12,16 rispettivamente. Prima della somministrazione, il medicamento in studio e’ stato descongelato, diluito con 1,5 mL di acqua sterile, agitato gentilmente e quindi somministrato con due iniezioni intradermiche nelle regioni destra e sinistra del deltoide.

Risultati dello studio
Il primario PRE-specifico risultato dello studio (immunogenicita’) e’stato misurato con l’induzione, grandezza e persistenza delle risposte umorali immunitarie alla Tat, e comparando l’immunogenicita’ di 3 o 5 immunizzazioni di due differenti dosi di vaccino (7,5 microg. e 30 microg.).
“Responders” sono stati definiti questi soggetti con almeno una risposta positiva di anticorpi anti-Tat ad ogni dato tempo dopo la prima immunizzazione. Le risposte immunitarie cellulari alla Tat sono state la finalita’ co-primaria.
La risposta umorale immunitaria anti-Tat e’ stata valutata per mezzo della determinazione e titolazione di IgM, IgG, e IgA anticorpi anti-Tat in serie, mentre le risposte linfoproliferative di CD4+ e CD8+ e produzione in vitro IFN-gamma, IL-4 ed IL-2, in rispota alla Tat.
Il secondo risultato pre-specificato dello studio (sicurezza) e’ stato assessorato dalla raccolta di tutti gli eventi avversi avvenuti durante lo studio,includendo ogni significativo cambiamento nei parámetri ematologici (includendo il controllo della coagulazione), biochimici (con parametri funzionali di fegato e rene) e parametri immunologici (includendo cellule T CD4+, CD8+, CD3+, NK, cellule B e monociti).
Tutti gli eventi avversi sono stati riportati secondo il Medical Dictionary for Regulary Activities e classificati sulla base della relazione con il farmaco come per il grado di gravita’.
Tutti i dati di sicurezza sono stati valutati periódicamente (ogni 3 mesi) dal Data Safety Monitory Board e rapporti anuali sulla sicu rezza sono stati sottoposti ai Regulatory Bodies.
Infine, e’ stato attuata una prova di seconda linea per caratterizzare in profundita’ bio-markers biochimici e immunologici di attivazione immunitaria,viabilita’ di cellule T regolatorie, di cellule T CD4+, cellule T CD8+ cellule B , e cellule NK, CD4+ cellule centrali e di memoria CD4+ e cellule T CD8+ come pure risposte cellulari a HIV Env.
Tutti i dati sono stati rivisti dai ricercatori, DSMB, il IAB e il CAB.

Misura del campione

Randomizzazione

Arruolamento e conduzione dello studio osservazionale ISS OBS T-022

Anticorpi anti-Tat

Dati sulla sicurezza dell’immunizzazione terapeutica con la proteina biológicamente attiva Tat

La sicurezza e’ stata verificata in tutti i volontari del trial (n=87) attraverso monitoraggio locale e degli eventi sistemici avversi, come pure attraverso parametri di laboratorio ematologici, biochimici e immunologici come attuati prcedentemente nei trials di fase I. Dal momento che non si sono rilevate differenze nell’incidenza di eventi avversi tra il numero di inoculazioni (3 o 5) con la stessa dose di Tat i risultati sono stati raggruppati nei dosaggi Tat.
Non si sono verifícati rilevanti eventi avversi durante lo studio e la maggior parte di essi erano attesi tanto per la frequenza quanto per il tipo nei soggetti sieropositivi. In particolare 51/87 soggetti (59%) hanno sperimentato eventi avversi durante lo studio. Al di fuori di essi 26/87 (30%) hanno presentato una certa, probabile o possibile relazione con il trattamento dello studio e non son stati posti in relazione con il dosaggio Tat. Questi eventi sono per la maggior parte locali, in relazione con il sito di iniezione e leggeri per gravita’.
Sette importanti eventi avversi si sono verifícati dopo immunizzazione Tat ma solo uno e’ stato indicato come possibilmente in relazione con il trattamento in studio.
Basandosi sul primo e secondo anno di Annual Safety Report e sui periodici incontri e rapporti, il DSMB dell’ISS T-022 ha deliberato che l’immunizzazione con Tat e’ sicuro e ben tollerato.


L’immunizzazione terapeutica con Tat induce specifiche risposte umorali e cellulari in soggetti in trattamento HAART.
(continua)
[b]

silence. Inviato il: 2/9/2012, 05:32







Diversamente da altri virus, l’HIV ha diverse caratteristiche che rendono particolarmente difficile debellarlo. Negli ultimi 20 anni, i principali sforzi per lo sviluppo di un vaccino sono stati concentrati sull’utilizzo della proteina dell’involucro dell’HIV (gp120 o Env), nel tentativo di stimolare nell’organismo la produzione di anticorpi anti-Env capaci di neutralizzare l’infezione della cellula da parte dell’HIV. Teoricamente, gli anticorpi specifici per l’Env dovrebbero impedire l’entrata del virus nelle cellule. In caso di successo, un vaccino basato su questo razionale, indurrebbe un’ “immunità sterilizzante”, cioè impedirebbe alle persone vaccinate di contrarre l’HIV.

Tuttavia, i risultati dei vaccini basati sull’Env, sia in sperimentazioni precliniche che in sperimentazioni cliniche, sono stati storicamente deludenti. Infatti, un vaccino basato sull’Env prodotto da Vaxgen, ha fallito nell’indurre protezione nei volontari nel corso di trial clinici di Fase III. (Pitisuttithum P, Gilbert P, Gurwith M, Heyward W, Martin M, van Griensven F, Hu D, Tappero JW, Choopanya K; Bangkok Vaccine Evaluation Group - J Infect Dis. 2006 Dec 15;194(12):1661-71).
Più recentemente, un trial clinico di fase III basato sul sottotipo B ed E di Env condotto in Tailandia in collaborazione con la "US Army" ha mostrato un'efficacia limitata (Vaccari M, Poonam P, Franchini G - Expert Rev Vaccines 2010; 9(9):997-1005).

Si ritiene che i candidati vaccinali basati su Env abbiano fallito perché le proteine dell’involucro esterno dell’HIV mutano rapidamente. A causa di questa caratteristica, il sistema immunitario non è in grado di riconoscere e combattere tutte le nuove varianti del virus. E’ un po’ ciò che accade con l’influenza ogni anno, ma l’HIV muta molto più velocemente dell’influenza.

Più recentemente, sono stati sviluppati altri approcci volti ad indurre una potente risposta da parte di linfociti T contro altri antigeni dell’HIV. Tuttavia, anche questi vaccini hanno prodotto risultati deludenti.Un esempio è rappresentato dal recente trial della Merck (www.merck.com/newsroom/press_releas.../2007_1107.html) basato sui geni di gag, pol e nef, che non ha fornito alcuna protezione ai volontari. Questi ultimi risultati provengono da uno studio internazionale in parte finanziato dai National Institutes of Health (NIH) in USA.

I fallimenti di questi approcci vaccinali in studi preclinici e clinici hanno spinto i ricercatori del Centro Nazionale AIDS presso l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) a seguire un approccio radicalmente differente. I ricercatori dell’ISS, guidati dalla Dott.ssa Barbara Ensoli, hanno concentrato la loro attenzione sul tat, un gene regolatore fondamentale per l’HIV e sul suo prodotto specifico, la proteina Tat, quale candidato vaccinale.

I geni regolatori, incluso tat, esprimono le corrispondenti proteine molto presto dopo l’infezione, poiché queste sono essenziali per la replicazione del virus. Questi geni virali concorrono alla patogenesi della malattia indotta da HIV. Essi, inoltre, rispetto agli altri geni virali, mutano meno e si mantengono relativamente uguali in tutti i tipi di HIV presenti nel mondo. In particolare, la proteina Tat è rilasciata dalle cellule infette e rende le cellule vicine più prone all’infezione, concorrendo così alla propagazione del virus nell’intero organismo. Queste caratteristiche fanno della proteina Tat un candidato ideale per lo sviluppo di un vaccino.

Gli scienziati Italiani dell’ISS seguono una strategia finalizzata non solo alla prevenzione dell’infenzione virale, ma anche a bloccare la replicazione e la trasmissione del virus, e a bloccare lo sviluppo dell’AIDS nei soggetti sieropositivi. I ricercatori ritengono che Tat possa essere un eccellente candidato per lo sviluppo di un vaccino sia preventivo che terapeutico contro l’HIV-1.




TAT DI HIV-1: UN APPROCCIO VACCINALE INNOVATIVO

La proteina Tat di HIV-1


Fra tutti i geni regolatori di HIV, Tat svolge una funzione fondamentale nella patogenesi dell’infezione e nella progressione della malattia. In assenza di Tat, il virus è ancora in grado di infettare la cellula, tuttavia non è in grado di replicarsi. Tat viene prodotta molto rapidamente dopo l’ingresso del virus nelle cellule bersaglio, persino prima che il virus divenga parte del materiale genetico della cellula ospite (si integri nel genoma). Inoltre, Tat è necessaria per la replicazione del virus all’interno delle cellula ospite e per la propagazione dell’infezione a nuove cellule. Infine, Tat è rilasciata da cellule acutamente infettate e, in questa forma, concorre a reclutare e attivare le cellule non ancora infettate dal virus. Questo processo favorisce quindi la propagazione dell’infezione da HIV in tutto l’organismo.

Concentrarsi sulla proteina Tat rappresenta un approccio radicalmente differente nella creazione di un vaccino contro l’HIV-1. Il razionale alla base di questo approccio si fonda sulle seguenti evidenze scientifiche:

La presenza di anticorpi anti-Tat sembra rallentare la progressione dell’AIDS negli individui infettati. Gli anticorpi anti-Tat, infatti, vengono trovati molto più frequentemente nello stadio asintomatico della malattia (assenza di disturbi medici) rispetto agli stadi più avanzati della malattia. Studi longitudinali condotti per lunghi periodi di tempo (14 anni), mostrano che gli anticorpi anti-Tat sono associati ad una progressione più lenta dell’infezione verso la malattia.

I linfociti T citotossici (CTL CD8+) anti-Tat sono spesso presenti in individui sieropositivi. I linfociti T citotossici (CTL CD8+) sono un tipo particolare di globuli bianchi, chiamati anche linfociti T killer perché uccidono le cellule che sono infettate da microrganismi patogeni. I CTL CD8+ anti-Tat riconoscono e uccidono le cellule infettate da HIV. Le risposte immunitarie mediate dai linfociti T CD8+ anti-Tat sono correlate ad un buon controllo del virus nei periodi precoci dell’infezione, sia nell’essere umano che nelle scimmie.

Le regioni di Tat capaci di produrre una risposta immunitaria (regioni immunogeniche) sono uguali nei differenti ceppi di HIV-1, ossia nelle diverse varianti del virus HIV-1 che hanno avuto origine nel corso degli anni. Infatti, il Tat dell’HIV di tipo B, che è presente prevalentemente in Europa ed America, viene efficacemente riconosciuto dagli anticorpi anti-Tat di pazienti provenienti dall’Uganda e dal Sudafrica, che sono infettati da tipi virali diversi (A, C, D). Perciò, un vaccino basato sulla proteina Tat potrebbe essere efficace in diverse aree geografiche del mondo.

Oltre a rappresentare un valido antigene per un vaccino contro l’HIV/AIDS, la proteina Tat biologicamente attiva ha proprietà immunomodulatorie. Ciò la rende un valido adiuvante, cioè una sostanza che aumenta la risposta immunitaria per altri antigeni. Dati recenti mostrano che le cellule dendritiche e i macrofagi (cellule deputate ad avviare le risposte immunitarie specifiche nell’organismo) internalizzano rapidamente la proteina Tat biologicamente attiva. Ciò promuove la maturazione e l’attivazione di queste cellule, permettendo una presentazione più efficace degli antigeni di batteri, virus e altri agenti infettanti. Tutti questi eventi sono necessari per ottenere una potente risposta immune nei confronti di Tat e altri antigeni veicolati in associazione a Tat attraverso specifica vaccinazione.
Queste evidenze scientifiche sono alla base dello sviluppo di un vaccino basato sulla proteina Tat. Le evidenze sin qui raccolte suggeriscono che la vaccinazione con Tat potrebbe controllare la replicazione e la propagazione di HIV-1 nell’intero organismo sia nell’infezione primaria (strategia preventiva) che nei soggetti sieropositivi (strategia terapeutica). Inoltre, poiché Tat funziona sia come antigene che come potente adiuvante, esso può essere efficacacemente usato in associazione ad altri antigeni di HIV (ad esempio Env) in strategie vaccinali di combinazione. Nel loro insieme, queste caratteristiche fanno di Tat un ottimo candidato per lo sviluppo di un vaccino contro l’HIV, sia usata singolarmente che in combinazione con altri antigeni virali.

Utilizzata nell’ambito di una strategia terapeutica, cioè vaccinando pazienti HIV-positivi, Tat dovrebbe concorrere a controllare la replicazione virale ed a rallentare la progressione della malattia. Utilizzato nell’ambito di una strategia preventiva, un vaccino basato sulla proteina Tat potrebbe modificare le dinamiche virus-ospite sin dai primi momenti dell’infezione (infezione primaria), limitando la propagazione di HIV e la corrispondente distruzione di importanti cellule immunitarie, contrastando così la progressione dell’infezione.

Infine, un vaccino formulato con la proteina Tat comporta altri vantaggi, poiché permette di distinguere gli individui vaccinati da quelli infettati. Questo è possibile perché un vaccino formulato con la proteina Tat non contiene le proteine strutturali di HIV. E’ infatti su queste proteine che si basano gli attuali test diagnostici di infezione da HIV. Quindi, il volontario vaccinato con Tat non diviene sieropositivo ai comuni test diagnostici.

STUDI PRE-CLINICI

Per verificare se Tat potesse rappresentare un candidato valido per lo sviluppo di un vaccino contro l’HIV, è stato da tempo avviato un complesso programma multidisciplinare, attuato attraverso il raggiungimento di obiettivi progressivi, in stretta osservanza delle legislazioni nazionali ed internazionali che regolano la sperimentazione di nuovi farmaci o vaccini per uso clinico. Le attività così sviluppate includono: la produzione del candidato vaccinale; la valutazione della sua sicurezza, della sua immunogenicità e della sua efficacia in modelli preclinici (animali); la preparazione e la sottomissione del dossier per l’approvazione all’uso nell’uomo da parte delle autorità regolatorie; le sperimentazioni cliniche nell’uomo.

Inoltre, studi paralleli sono stati condotti per determinare il ruolo della Tat e della risposta immunitaria contro Tat nell’infezione naturale da HIV. Questi studi sono diretti ad identificare i “correlati di protezione immunologica” (ovvero, quali tra le risposte immuni indotte da Tat siano responsabili della protezione dall’infezione) e a validare i test di laboratorio necessari per il monitoraggio della vaccinazione. E’ anche stata sviluppata una stretta cooperazione con i Paesi in via di sviluppo per la costituzione di centri clinici e laboratori di riferimento per la conduzione delle sperimentazioni cliniche vaccinali in loco (Sudafrica, Swaziland).

Per quanto riguarda gli studi pre-clinici, il candidato vaccinale Tat è stato studiato in diversi modelli animali, inclusi i topi, i conigli e le scimmie (macachi).


Gli studi pre-clinici hanno dimostrato che:


La vaccinazione con la proteina Tat biologicamente attiva o con DNA di Tat è sicura, ed induce un’ampia e specifica risposta immunitaria. Di fondamentale importanza, essa induce nelle scimmie una protezione a lungo termine contro l’infezione con un virus altamente aggressivo. Questo virus è una chimera fra il virus dell’immunodeficienza acquisita della scimmia, SIV, e l‘HIV umano (SHIV89.6P), che normalmente causa AIDS e porta rapidamente a morte le scimmie infettate.

La proteina Tat biologicamente attiva induce risposte immunitarie cellulari (linfociti T helper e linfociti T citotossici), ed alti titoli anticorpali anti-Tat. La vaccinazione è stata inoltre capace di bloccare l’infezione primaria da SHIV89.6P nei macachi, come indicato dai parametri clinici e di laboratorio (mantenimento della conta dei CD4, viremia non rilevabile, assenza di malattia). La protezione è di lunga durata. Non si è avuto, infatti, alcun segno di replicazione virale nei due anni successivi alla vaccinazione, sia nelle cellule mononucleari del sangue periferico che nei linfonodi.

Nessuna evidenza di infezione virale è stata rilevata nei linfociti del sangue periferico né nei linfonodi dei macachi vaccinati dopo due inoculi con il tossoide tetanico, noto come potente stimolatore dell’attivazione della replicazione virale; ciò era correlato con la presenza di una robusta risposta cellulare ed umorale contro la proteina Tat.

Infine, uno studio pilota condotto in macachi infettati da SHIV ha indicato che la vaccinazione con il DNA o la proteina Tat è sicura anche nelle scimmie già infettate e con segni clinici di AIDS.


STUDI CLINICI


Gli ottimi risultati ottenuti con la proteina Tat biologicamente attiva nelle scimmie hanno spinto l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) a sponsorizzare trial clinici di fase I in Italia. In questi studi la proteina Tat è stata inoculata nell’uomo per valutarne la sicurezza e la immunogenicità.

La piattaforma per lo sviluppo della sperimentazione clinica del vaccino Tat ha richiesto le seguenti attività:

Produzione del vaccino Tat in condizioni di “Good Manufacturing Practice” (GMP). E’ stato necessario identificare una struttura validata per la produzione del vaccino necessario alla conduzione di trial di Fase I nell’uomo. Una struttura per la produzione GMP non era presente in Italia. Il vaccino Tat GMP è stato quindi prodotto nel Regno Unito in linea con la corrente normativa dell’Unione Europea (UE). Studi comparati fra il prodotto GMP e il prodotto utilizzato per lo sviluppo preclinico hanno confermato che le caratteristiche dei due prodotti erano le stesse. Il prodotto GMP è stato ulteriormente caratterizzato mediante analisi molecolare (sequenziamento aminoacidico e spettrometria di massa). I test di stabilità eseguiti sul prodotto finale hanno confermato che il lotto clinico ottenuto in condizioni GMP manteneva intatta l’attività biologica fino a due anni quando conservato a -80°C.

Approvazione per l’uso nell’uomo da parte delle Agenzie Regolatorie. Nel rispetto delle linee guida e delle normative delle autorità regolatorie Europee e Italiane, un dossier ("Expert Report") è stato sottoposto alla "Commissione per la valutazione di sicurezza e qualità dei nuovi farmaci ", all’ISS e al Ministero della Salute Italiano. L’Expert Report conteneva le informazioni richieste per legge sulla qualità, sicurezza, immunogenicità ed efficacia del vaccino Tat in studi preclinici e includeva anche i protocolli clinici. In seguito all’approvazione dello studio da parte delle Agenzie Regolatorie e dei Comitati Etici, l’arruolamento di volontari è cominciato per i trial clinici di Fase I, sia preventivi che terapeutici, nei siti clinici preposti alla sperimentazione (quattro siti clinici sul territorio nazionale, tre a Roma e uno a Milano).

Piattaforme clinica, di laboratorio e socio-comportamentale. Allo scopo di assicurare uniformità e comparabilità dei risultati generati negli studi clinici in un contesto multicentrico, tutte le attività cliniche e di laboratorio, come anche gli aspetti psicosociali e comportamentali, sono state armonizzate fra i centri partecipanti secondo le procedure di Good Clinical Practice (GCP). La realizzazione di questo obiettivo ha comportato la creazione di piattaforme specifiche in grado di integrare in modo armonico gli aspetti clinici, laboratoristici e psicosociali.

Coinvolgimento del Community Advisory Board (CAB). Per la conduzione degli studi ci si è anche avvalsi della istituzione di un CAB, comprendente le associazioni di lotta all'AIDS e/o appartenenti a comunità colpite più rappresentative che si occupano in Italia di HIV/AIDS. Il CAB ha fornito un network per la comunicazione tra la comunità dei pazienti, i ricercatori, gli operatori sanitari e lo sponsor. Il CAB ha inoltre offerto un supporto di “counselling” e informazione ai volontari.
STUDI CLINICI
1. Studio preventivo (ISS P-001) e terapeutico (ISS T-001)(Studi completati condotti in Italia)
Caratteristiche dei volontari arruolati:
Adulti sani non infettati da HIV e a basso rischio di infezione (protocollo preventivo)
Volontari adulti infettati da HIV-1, asintomatici, non sottoposti a terapia antiretrovirale, con cellule CD4+ in numero uguale o superiore a 400/µl di sangue e carica virale uguale o inferiore a 50.000 copie/ml (protocollo terapeutico).

Obiettivi della sperimentazione per il protocollo preventivo (ISS P-001) e terapeutico (ISS T-001):
Qualificare la proteina Tat biologicamente attiva come sicura (obiettivo primario) e
Qualificare la proteina Tat come immunogenica (obiettivo secondario) per una sua ulteriore valutazione in trial di Fase II.

Articolazione della sperimentazione:
Entrambi gli studi (ISS P-001 e ISS T-001) erano randomizzati, controllati con placebo, e in doppio cieco (nè i volontari nè coloro che somministravano il vaccino sapevano quali volontari ricevevano il vaccino o il placebo).
I volontari sono stati divisi in maniera ”randomizzata” nei due gruppi di trattamento con differenti modalità di somministrazione. Ai volontari ed ai medici era altresì ignoto a quale gruppo di dosaggio appartenessero (placebo o vaccino a differenti dosi).
Nel Gruppo di Trattamento A, i volontari hanno ricevuto Tat per via sottocutanea (sotto la pelle) con alum come adiuvante. Una dose di 7.5, 15 o 30 µg di Tat è stata somministrata alle settimane 0, 4, 8, 12, e 16. Un gruppo di volontari ha ricevuto alum più soluzione salina come placebo (“trattamento” inerte).
Nel Gruppo di Trattamento B, i volontari hanno ricevuto Tat per via intradermica (nella pelle) senza adiuvante. Una dose di 7.5, 15 o 30 µg di Tat è stata somministrata alle settimane 0, 4, 8, 12, e 16. Un gruppo di volontari ha ricevuto soluzione salina (acqua e sale, soluzione fisiologica) come placebo.
La sicurezza clinica e di laboratorio è stata monitorata costantemente durante lo studio ed è stata valutata da una "Commissione Indipendente per la Valutazione degli Eventi Avversi”. La conduzione operativa dei trial clinici (visite iniziali, visite di controllo di routine e visite finali) e la certificazione qualitativa delle attività (ispezione dei siti clinici, certificazione e validazione finale dei database, appropriatezza delle visite di controllo previste all’interno dello studio clinico) sono state effettuate dalla Parexel International, una “Contract Research Organization” (CRO) altamente specializzata per la conduzione di sperimentazioni cliniche a livello globale, riconosciuta dalle Agenzie Regolatorie.

Risultati dello studio:
Al termine degli studi, la Commissione Indipendente per la Valutazione degli Eventi Avversi e la CRO hanno certificato la sicurezza e l’immunogenicità del vaccino negli individui HIV-negativi (ISS P-001) e HIV-positivi (ISS T-001). Ciò ha confermato il pieno raggiungimento degli obiettivi primari e secondari sia del trial preventivo che di quello terapeutico. Tutti i “report” sono stati sottomessi agli Enti Istituzionali ed alle Agenzie Regolatorie preposte.

La positiva conclusione degli studi di Fase I ha incoraggiato e supportato pienamente l’avvio dei trial di Fase II, diretti a valutare l’immunogenicità ed a confermare la sicurezza del vaccino Tat in un più ampio numero di volontari.

Una review della storia del vaccino Tat, dalla ricerca di base agli studi preclinici e alla conclusione dei trial di Fase I, è stata recentemente pubblicata in un editoriale dalla rivista "AIDS". (Barbara Ensoli, Valeria Fiorelli, Fabrizio Ensoli, Aurelio Cafaro, Fausto Titti, Stefano Butto`, Paolo Monini, Mauro Magnani, Antonella Caputo and Enrico Garaci - AIDS 2006, 20:2245–2261).

Estensione del follow up degli studi di fase I
2. ISS OBS P-001 e ISS OBS T-001 (Studi completati condotti in Italia)
Questi studi hanno l'obiettivo di prolungare l'osservazione dei volontari che hanno preso parte alle sperimentazioni cliniche preventiva e terapeutica di fase I con Tat per ulteriori 3 anni al fine di valutare la persistenza delle risposte immuni, sia umorali che cellulari, dirette contro la proteina Tat e monitorare, per il trial terapeutico, la progressione dell'infezione da HIV-1 ClinicalTrials.gov ID: NCT01024764 e NCT01024595 rispettivamente).

3. ISS OBS T-002 (Studio in corso in Italia)
Studio osservazionale il cui obiettivo principale è quello di valutare il ruolo protettivo delle risposte immuni contro la proteina Tat nella progressione verso AIDS, in pazienti in HAART efficace (ClinicalTrials.gov ID: NCT01024556).

4. ISS OBS T-003 (Studio in corso in Italia)
Studio osservazionale il cui obiettivo principale è quello di valutare di valutare il ruolo protettivo delle risposte immuni contro la proteina Tat nella progressione verso della malattia in soggetti HIV+ asintomatici (ClinicalTrials.gov ID: NCT01029548).

5. ISS OBS T-004 (Studio in corso in Sud Africa)
Studio trasversale osservazionale per valutare la sieroprevalenza di risposte anticorpali anti-Tat in 700 individui HIV+ sudafricani, sia trattati con terapia antiretrovirale che naïve alla terapia, Gli obiettivi dello studio sono la valutazione dello status immunologico, virologico e clinico dei soggetti positiivi per anticorpi anti-Tat rispetto ai soggetti senza anticorpi anti-Tat. Parallelamente saranno anche valutati i marcatori di immunoattivazione e la presenza di co-infezioni.

6. ISS T-002 (Studio in corso in Italia)
Studio clinico di fase II in aperto basato sulla proteina Tat in pazienti negativi per anticorpi anti-Tat, in trattamento efficace con HAART con conta delle cellule T CD4+ uguale o superiore a 200 cellule/µl. Verranno valutati i due differenti dosaggi di Tat ed il numero di dosi somministrate per ciascun dosaggio (ClinicalTrials.gov ID: NCT00751595).

7. ISS T-003 (Studio in corso in Sud Africa)
Studio di fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, basato sulla proteina Tat in soggetti in trattamento antiretrovirale, con cellule T CD4+ uguale o superiore a 200 cellule/µl.

8. ISS P-002 (Studio in procinto di iniziare in Italia)
Studio clinico preventivo di fase I, in aperto, per valutare la sicurezza e l'immunogenicità dell'associazione delle proteine ricombinanti Tat e Env V2-deleta di HIV-1 rispetto al trattamento con le singole proteine in soggetti sani, anche ad alto rischio di infezione da HIV.



VACCINI TAT: SVILUPPO DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA

Il felice completamento degli studi di fase I del vaccino Tat in Italia ha permesso l'avvio dello studio clinico di fase II in Italia e la pianificazione di uno studio clinico di fase II in Sudafrica
Il trial terapeutico (in individui già infettati) di fase II in Italia è attualmente in corso
Leggi...
Il trial terapeutico di fase II in Sudafrica è in corso di organizzazione in cooperazione con il Dipartimento della Salute del Governo Sudafricano.
A questo scopo, un Advisory Board di esperti internazionali è stato istituito per la sperimentazione clinica in Italia, ed è in fase di costituzione per la sperimentazione clinica in Sudafrica.

Il candidato vaccinale di prima generazione: Tat biologicamente attiva (codice T1-alpha)


Stato:

Fase I - Preventivo (ISS P-001): Completato in Italia (Maggio 2005) Fase II - Terapeutico in Sudafrica (ISS T-003)

Fase II - Terapeutico in Sudafrica (ISS T-003)

Fase I - Terapeutico (ISS T-001): Completato in Italia (Giugno 2005)

Fase II - Terapeutico (ISS T-002): in corso in Italia



I candidati di seconda generazione

Sono stati pianificati trial per la sperimentazione dei candidati vaccinali di seconda generazione. Si sta avviando la sperimentazione del vaccino basato sulla combinazione di Tat ed Env in Italia. I vaccini di seconda generazione verranno sviluppati e testati nell'uomo sia in Italia che in Sudafrica. Gli studi preclinici necessari per la sperimentazione umana sono stati completati nel novembre 2007. ll dossier per l'autorizzazione alla sperimentazione clinica di fase I con il candidato vaccino Tat+ Env è stato approvato dalle Agenzie Regolatorie competenti in Italia e lo studio è in corso di attivazione.
Vaccino Tat+Env (Codice T2-alpha)


Stato:


Pre-clinico (topi, conigli e scimmie): completato Studio preventivo di fase I (ISS P-002): in attivazione in Italia

Preparazione del dossier per l'approvazione alla sperimentazione sull'uomo in Italia: completato


Tat+Microparticelle (Codice T1-beta)


Stato:

Studi preclinici (scimmie): completati Processo di produzione GMP

Preparazione del dossier per l'approvazione alla sperimentazione sull'uomo



www.hiv1tat-vaccines.info/italian/index.php

ho ripescato questo vecchio 3D che parla del vaccino HIV della dott Ensoli. benchè postato nel 2012 direi che esprime l'attualità della ricerca su questa TAT. la novità sta nella "TRASFERIMENTO" a privati della ricerca e dell'utilizzo dei brevetti annessi e connessi. strano (ma non così tanto) che questo "privato" sia una società immediatamente riconducibile alla stessa dott.ssa. alla decennale domanda "MA NON SONO STATI UNO SPRECO VERGOGNOSO I SOLDI PUBBLICI DATI PER QUESTA RICERCA ??? " ora si aggiungono altre due domande: "A SPRECO DI DENARO PUBBLICO, SI AGGIUNGE ALTRO SPRECO CEDENDO PER POCHE MIGLIAIA DI EURO UNA RICERCA COSTATA ENORMEMNENTE DI PIU' ? " ed inoltre "NON C'E' CONFLITTO DI INTERESSE NELLO SVENDERE TALE RICERCA PROPRIO ALL'INTERESSATA ? ".

io credo che qualcuno all'ISS si sia reso conto che questa ricerca non porterà a nulla, e che chiedere investimenti per un nulla sia diventato impossibile. scaricare la dott.ssa in questo modo (se ci crede davvero che si trovi lei i finanziamenti) è stata una manovra per chiudere la ricerca senza buttarla troppo nel ridicolo.

quindi c'è stato sicuramente spreco di denaro pubblico, probabilmente c'è pure conflitto di interesse (ma nessuno lo accerterà), ma almeno l'ISS s'è tolto di torno un grosso ed imbarazzante peso (la dott.ssa e la sua ricerca).

come sempre chiudo i miei commenti su questa vicenda con " spero tanto di sbagliarmi"

ancora news sulle polemiche .... più che sul vaccino ... ma la resa dei conti ancora non la vedo

http://pepe.blogautore.repubblica.it/2014/...li/?ref=HROBA-1


21
lug
2014
Il vaccino anti-Aids è fallito? Risponde Barbara Ensoli
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Qui di seguito pubblico la lettera che mi ha scritto Barbara Ensoli, la ricercatrice che dagli anni Novanta del secolo scorso dirige il progetto dell’Iss per il vaccino contro l’Aids.
Recentemente sono scoppiate molte polemiche, soprattutto in seguito all’inchiesta del mensile Altraeconomia che ha accusato l’Iss di aver finanziato un progetto senza risultati. Inoltre la Ensoli è stata accusata di voler affidare alla società privata Vaxxit lo sfruttamento dl brevetto del vaccino. E la Ensoli è nella Vaxxit: conflitto di interessi?
Barbara Ensoli si lamenta perché non ho sentito anche la sua “campana”. Ma il mio primo articolo è del 15 maggio scorso, nel quale sottolineavo la mancanza di risposte alle critiche da parte dell’Iss e di lei stessa. Infatti silenzio assoluto, quasi a voler ignorare quanto avvenuto. Ma due settimane fa la Commissione Sanità del Senato ha ascoltato, informalmente, l’immunologo Ferdinando Aiuti e Vittorio Agnoletto, autore di un libro sull’argomento, che hanno sparato cannonate contro il vaccino anti-AIDS. Io ho riportato, il 3 luglio, quanto accaduto con brevi note di commento. Anche in questo caso, nonostante le agenzie di stampa, silenzio assoluto dell’Istituto e della ricercatrice.
Mi fa molto piacere che adesso Barbara Ensoli chiarisca la situazione dal suo punto di vista. Nella lettera non vengono affrontati tutti i problemi sollevati. Ma intanto è un primo passo.
Tuttavia non capisco perché la Commissione del Senato non abbia convocato la ricercatrice per ascoltarla in via informale, come era stato annunciato. Forse ha influito il fatto che nel frattempo l’Istituto superiore di sanità sia stato commissariato? In attesa di chiarimenti ecco cosa scrive la Ensoli. E se qualche lettore farà domande forse lei stessa risponderà.

Caro Guglielmo,

le scrivo questa breve nota poiché ho letto, a malincuore, ciò che lei hai scritto sul suo blog riguardo al vaccino ed alle sue vicende. Sarei stata felicissima di rispondere alle sue domande, dubbi e affermazioni concernenti tutti i fatti al fine di chiarire ogni punto in maniera trasparente. Il suo articolo sul blog sarebbe stato più equilibrato giornalisticamente e culturalmente più stimolante se avesse riportato la mia versione dei fatti (che sono documentati) e non solo quella di chi, invece, li rappresenta in modo distorto e tendenzioso. Riassumo di seguito come stanno i fatti.

In relazione al fallimento scientifico. I fatti indicano tutt’altro: i dati dello studio terapeutico di fase II in Italia sono, invece, molto incoraggianti e spingono ad andare avanti a completare la sperimentazione di efficacia (fase III) necessaria per la registrazione. I dati sono stati pubblicati (PLoSOne 2010 ed un altro manoscritto è stato sottomesso) e recentemente presentati al VI Congresso annuale dell’ICAR (Italian Congress on AIDS and Retroviruses), e sono stati accolti dalla comunità scientifica, appunto, come molto incoraggianti per la prosecuzione con gli studi di efficacia.

In relazione al fallimento economico e gestionale. I fatti indicano tutt’altro: dal 2001 ad oggi l’investimento pubblico nella sperimentazione clinica del vaccino è stato complessivamente di 26.8 milioni di euro (e non 49 milioni come riportato da lei e da altri) e sono stati tutti rigorosamente e puntualmente rendicontati a ISS e da questo sottoposti all’approvazione da parte degli Organi Competenti. Con tali fondi sono stati condotti 3 studi di fase I, 2 preventivi ed uno terapeutico (per verificare la sicurezza e l’immunogenicità), 2 studi terapeutici di fase II (immunogenicità e sicurezza), 5 studi osservazionali. I risultati degli studi, regolamentati secondo le norme vigenti e regolarmente approvati, sono stati sottomessi alle autorità regolatorie e sono stati oggetto di 9 pubblicazioni su riviste internazionali (disponibili su richiesta) Da notare che le Big Pharma spendono almeno 10 volte tanto per portare un qualsiasi vaccino allo stadio di sviluppo in cui si trova il vaccino italiano per HIV.

In relazione al vaccino preventivo fermo dalla fine della sperimentazione di fase I. Nel 2005 si sono conclusi gli studi paralleli di fase I (sicurezza e immunogicità) del vaccino Tat per uso preventivo e terapeutico. La decisione di proseguire la sperimentazione puntando sull’uso terapeutico e non sul preventivo è stata presa sulla base delle seguenti considerazioni: a) la mancanza di risorse per condurre uno studio preventivo di fase II che avrebbe dovuto necessariamente essere condotto in Africa poiché sarebbe stato impossibile arruolare in Italia l’alto numero di pazienti necessario per uno studio preventivo di fase II (almeno 500 per una fase II preliminare); b) il vantaggio di avere risultati in tempi molto più brevi e ad un costo compatibile con le risorse disponibili nel 2005. I fatti ci hanno dato ragione. Gli studi terapeutici hanno portato ad una scoperta importante sull’entrata del virus nelle cellule e ci hanno fatto capire il meccanismo di azione del vaccino Tat (vedi schema allegato): il vaccino Tat induce anticorpi che bloccano l’entrata del virus nella cellula e riducono il virus nei serbatoi virali (Monini, PLoSOne 2012 e manoscritto sottomesso). Questo conferma che il vaccino Tat, oltre all’uso terapeutico, potrà essere usato anche per uso preventivo. La registrazione dell’uso terapeutico ci consentirà di chiedere agli organismi internazionali e fondazioni filantropiche di fornire gl’ingentissimi fondi (centinaia di milioni) per gli studi clinici preventivi.

Sul fatto che i soldi sono finiti. E’ vero: sono quasi finiti. E sono stati ben spesi! I risultati ottenuti sinora con il vaccino terapeutico ci pongono all’avanguardia (diversi anni) nel campo dei vaccini terapeutici per HIV e hanno posto le basi per la ricerca dei capitali (40 milioni di euro) necessari per gli studi registrativi di efficacia da fonti private poiché lo stato non è in grado di fornirli.

Sul conflitto d’interesse e Vaxxit. Vaxxit è l’unico strumento immediatamente disponibile per poter accedere ai capitali privati. In questo Vaxxit è del tutto simile alle migliaia di start-up nate dalla ricerca pubblica in Europa (decine di migliaia) ed in Italia (oltre 1000). La sua costituzione e missione è coerente con tutte le leggi e policy dell’Unione Europea e dell’Italia in materia di innovazione e trasferimento tecnologico e con i regolamenti interni di ISS. Non esiste alcun conflitto d’interesse nel fatto che io sia fondatore scientifico di Vaxxit. Vaxxit è nata per fare il trasferimento tecnologico del vaccino dalla ricerca pubblica a quella industriale che il pubblico non è in grado di fare e finanziare, e ciò è cosa che l’Europa e l’Italia vuole.

Sul perché degli attacchi al vaccino. La domanda da porsi (che le Associazioni di pazienti si stanno ponendo) è: ma chi vuole bloccare il vaccino? La risposta è triplice:
1) Chi ha fortissimi interessi economici (i produttori di farmaci antiretrovirali hanno guadagni di 20 miliardi di dollari l’anno).
2) Chi vuole il vaccino ma non è riuscito a svilupparlo (americani e Big Pharma).
3) Chi fa ricerca sul vaccino prendendo ingenti fondi dal pubblico o dal privato (7 miliardi di dollari a oggi).

Concludo inoltrandole il link (www.plus-onlus.it/barbara-ensoli-va...finali-ricerca/) di una Conferenza scientifico-divulgativa, organizzata recentemente dall’Associazione di pazienti PLUS ONLUS, in cui ho mostrato tutti i dati del vaccino e che le assicuro, anche a detta di “veri” esperti, non sono deludenti ma molto incoraggianti e tali da spronarci a cercare quei fondi che il pubblico non ha per il completamento del programma. Nella stessa conferenza ho anche risposto a tutte le domande poste dal pubblico. Sia la lettura che ho dato (diapositive) che le domande e le risposte sono presenti sul sito indicato.

Ove vi fossero altre domande la prego di farmele avere e sarò felice di risponderle.

Cordiali saluti
Barbara Ensoli
Director
National AIDS Center
Istituto Superiore di Sanità
Viale Regina Elena, 299 – 00161 Roma
———-

altra cosa "carina" da leggere (relativamente alle polemiche) è questa:

www.plus-onlus.it/media/Ensoli-Q-A.pdf

è un autentico vademecum domanda-risposta per confutare ogni domanda sul vaccino, curiosità e malignità varie che le menti "libere" potrebbero a torto o a ragione sollevare. riporto la prima paginetta di ben 9 pagine in pdf.

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Domande e Risposte sul vaccino italiano per l’AIDS
Barbara Ensoli, M.D., Ph.D.
Direttore del Centro Nazionale AIDS dell’ Istituto Superiore di sanità
A. Sugli attacchi al vaccino italiano per l'AIDS (vaccino Tat)
1
Perché il vaccino Tat è sotto attacco
Gli attacchi, intensificatisi nelle ultime settimane su più fronti, sono ispirati da chi ha paura del
vaccino. Il vaccino è stato recentemente oggetto di attacchi da parte di Agnoletto (insieme ad Aiuti e
Gallo) nel suo libro “AIDS: lo scandalo del vaccino italiano” del 2012 e recentemente da
Altreconomia che si definisce rivista di informazione indipendente. L’intento evidente, anche se non
scritto, è screditare il vaccino, la dott.ssa Barbara Ensoli, Vaxxit, la start-up costituita per reperire i
fondi per il vaccino (vedi di seguito nel capitolo Vaxxit), e l’Istituto Superiore di Sanità. L’obiettivo è
creare confusione nel pubblico per spaventare gl’investitori privati necessari per completare lo
sviluppo del vaccino (40 milioni di euro) e, infine, bloccare il programma vaccino che senza fondi non
può andare avanti. Il fine ultimo è affossare il vaccino per sempre.
2
Cosa c’è di vero negli attacchi di Altreconomia
Gli argomenti usati da Altreconomia, sapientemente miscelati per fare scoop da giornalismo
d’assalto, sono una totale distorsione dei fatti e della realtà. A molti degli argomenti usati nelle
cosiddette inchieste, che probabilmente sono solo una cassa di risonanza per aumentare le scarne
vendite del libro di Agnoletto da cui sono tratti, è data risposta esauriente nei punti che seguono.
Nell’ultima inchiesta Altreconomia torna ad insinuare che ci sia del marcio nell’iniziativa Vaxxit
basandosi su quanto rilevato attraverso una visura camerale della società che evidenzia l’ingresso
tra i soci di stretti collaboratori del programma vaccino, di due persone esterne e di una società di
New York con sede legale in Delaware. L’intento è quello di continuare a screditare l’iniziativa,
questa volta per spaventare anche chi collabora al reperimento dei fondi per il vaccino (vedi di
seguito nel capitolo Vaxxit). Sul coinvolgimento dei collaboratori storici al vaccino e di collaboratori
esterni è data risposta anche al punto 1 della sezione E. Su Vaxxit. In particolare il motivo che ha
spinto i soci fondatori a distribuire, a titolo gratuito e simbolico, il 5.5% delle quote della società a
questi collaboratori è per uno più stretto coinvolgimento nella società sia di quelli esterni in questa
fase di ricerca di capitali, che di quelli interni nella successiva fase di conduzione degli studi futuri.
Altro che scandalo e paradisi fiscali! Nel mondo dell’innovazione ciò è prassi. Solo chi vuole vedere
marcio dappertutto, come sta facendo Altreconomia, può usare tali argomenti. Come già scritto,
l’obiettivo è creare confusione nel pubblico per spaventare gl’investitori privati necessari per
completare lo sviluppo del vaccino.
3
Ma perché tutti questi attacchi? A chi fa paura il vaccino? E perché?
Per capire l natura degli attacchi e capire a chi fa paura il vaccino bisogna seguire la pista del
denaro:
[1] innanzitutto i produttori di farmaci per HIV perché temono la concorrenza del vaccino per le loro
vendite (20 miliardi di dollari l’anno) di farmaci per HIV,
[2] gli stessi scienziati che fanno ricerca sull'HIV e che contano sui finanziamenti pubblici (più di 7
miliardi di dollari dalla scoperta del virus HIV) che paradossalmente sarebbero messi a rischio dalla
scoperta di un vaccino efficace
[3] le istituzioni pubbliche e private che in oltre 30 anni di ricerca non sono riuscite a sviluppare un
vaccino per l’HIV. Il vaccino Tat per loro, che lo hanno sempre osteggiato, costituirebbe una
clamorosa sconfitta scientifica.
4
Che cosa succede se la sperimentazione si blocca?
Andare avanti con la sperimentazione del vaccino Tat è un imperativo etico e morale. Un vaccino
terapeutico efficace è l’unica speranza di poter rallentare l’espansione dell’epidemia che sta
devastando intere regioni del mondo, prima di tutto il Sudafrica. Ciò è noto e auspicato da chi nel
mondo si occupa seriamente di ricerca clinica sull’AIDS. Se la sperimentazione si blocca per
mancanza di fondi, il vaccino non avrà mai la possibilità di arrivare alle popolazioni colpite. Inoltre,
gli anni di lavoro e gli investimenti economici ed umani fin qui impegnati saranno buttati alle ortiche
e dovranno essere smantellate tutte le piattaforme per lo sviluppo clinico in Italia e Sudafrica con
2
perdita enorme di capitali umani e di lavoro per i ricercatori che si sono sinora impegnati nel suo
sviluppo.
B. Sul vaccino terapeutico
1
Quali sono i risultati ottenuti fino ad oggi dalla sperimentazione avviata nel 1998?
La sperimentazione nell’uomo sull’uso della proteina Tat di HIV come vaccino preventivo e
terapeutico è iniziata nel 2001. Ad oggi sono stati completati:
- 3 studi di fase I (1 terapeutico, 2 preventivi di cui uno con Tat da solo e un secondo con Tat+Env
(vedi di seguito nel capitolo Sul vaccino preventivo);
- 2 studi terapeutici di fase II, uno in Italia ed uno recentemente terminato in Sudafrica
- 5 studi osservazionali
I risultati degli studi, regolamentati secondo le norme vigenti e regolarmente approvati dalle
autorità competenti, sono stati sottomessi alle autorità regolatorie e sono stati pubblicati (Ensoli, B.
et al., AIDS, 2006; Ensoli, B. et al., AIDS, 2008; Longo, O. et al. Vaccine, 2009; Ensoli, B. et al., Vaccine,
2009; Bellino, S. et al., Recent Rev. Clin. Trials, 2009; Ensoli, B. et al., PLOS ONE, 2010; Luzi, A.M. et
al., Aids Care, 2011; Monini, P. et al., PLOS ONE, 2012; Bellino, S. et al., Retrovirology, 2014; Ensoli,
F., et al., sottomesso per pubblicazione) e saranno oggetto di altre pubblicazioni scientifiche.
2
Quale è lo stato attuale della sperimentazione in Italia ed in Sudafrica?
In Italia è stato concluso nel 2012 lo studio terapeutico di fase II, esploratorio e quindi condotto
con codici aperti, su 168 volontari sotto trattamento con farmaci antiretrovirali in 11 centri clinici
italiani. Lo studio ha confermato l’induzione della risposta immune da parte del vaccino e la sua
sicurezza. La conduzione con codici aperti ha consentito di verificare e confermare, ad intervalli di
tempo regolari durante lo studio, che la vaccinazione con Tat è in grado di indurre la ricostituzione
del sistema immune verso l’omeostasi, la riduzione dell’immuno-attivazione cronica e la riduzione
del DNA di HIV, ad indicare che il vaccino ha effetti anche sui serbatoi virali notoriamente resistenti
ai farmaci. I migliori risultati sono stati ottenuti con la dose di 30 μg somministrata 3 volte a intervalli
di 4 settimane (Ensoli, B., et al., PLOS ONE, 2010; Ensoli, F., et al., sottomesso per pubblicazione).
In Sudafrica è finito il periodo di osservazione post-vaccinazione dei volontari dello studio
terapeutico di fase II, confirmatorio e quindi condotto in cieco e con controllo placebo. I dati
saranno ora analizzati da un monitor indipendente (definito Contract Research Organization o CRO),
come per legge, e saranno sottomessi alle autorità regolatorie. I risultati saranno resi pubblici
nell’autunno di quest’anno, allorché le analisi saranno state completate.
3
Le fasi della sperimentazione sono state monitorate e da chi?
Tutti gli studi sono stati monitorati, come per normativa vigente, da un CRO indipendente e da un
Data Safety Monitoring Board (DSMB), anch’esso indipendente, comprendente scienziati
internazionali esperti di sicurezza nella sperimentazione clinica.
In aggiunta, lo studio sudafricano di fase II è stato oggetto anche di un audit da parte di UNIDO
(United Nations Industrial Development Organization) che ha effettuato, su mandato della
Cooperazione italiana del Ministero degli Affari Esteri (MAE) un audit indipendente dei risultati
ottenuti dal programma di cooperazione n. 8421 in Sudafrica di cui lo studio fa parte. Il programma
è una collaborazione inter-governativa per la lotta contro l’AIDS in Sudafrica. Il MAE ha stanziato 21
milioni di euro per potenziare le strutture sanitarie in alcune provincie, per capacitare una struttura
produttiva locale partecipata dal pubblico a produrre proteine ricombinanti e vaccini e per condurre
lo studio clinico di fase II con il vaccino Tat. Dei 21 milioni allo studio clinico sono stati destinati in
totale 7.8 milioni; (vedi sezione seguente “Sui fondi pubblici impiegati”)



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chissà chi ne è l'autore